Sinoway Industrial Co., Ltd.

Выяснить структурные особенности белка A2aAR, помочь в разработке лучших лекарств Выяснить структурные особенности белка A2aAR, помочь в разработке лучших лекарств

4 января 2018 г. - белок, называемый аденозиновым рецептором A2A (A2aAR), является членом семейства рецепторов G-белка (GPCR). Около 40% всех одобренных препаратов являются GPCR.

Все человеческие клетки содержат A2aAR и другие GPCR, которые встроены в клеточную мембрану. В человеческом теле обнаружено более 800 GPCR, каждый из которых играет роль в регулировании функций организма. Например, A2aAR регулирует кровоток и воспаление и опосредует кофеин. A2aAR является мишенью для лечения болезни Паркинсона и является также относительно новой мишенью для лечения рака.

В предыдущих исследованиях ученые использовали метод визуализации, известный как рентгеновская кристаллография, для определения трехмерной структуры A2aAR. Эти структуры показали, что A2aAR выглядит как цепь, которая пересекает клеточную мембрану и имеет отверстие на внеклеточной стороне. Область GPCR, которая простирается от клеточной мембраны, взаимодействует с лекарственным средством и другими молекулами, сигнализируя о партнерных белках в клетке.

Хотя кристаллическая структура обеспечивает критический профиль формы A2aAR как в неактивном, так и в активном состоянии, они не показывают, что когда этот рецептор встречается с новым партнером по связыванию (таким как кандидат на наркотики), его Движением и структурными изменениями. Короче говоря, нужно изучить, почему и как работает A2aAR.

Для решения этой проблемы в новом исследовании исследователи из Института Скриппса в Соединенных Штатах использовали метод ядерной спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) A2aAR в разных конформациях, что дает новое понимание того, как он изменяет его форму на поверхности клеток человека в ответ на препарат. Соответствующие результаты были опубликованы в Интернете в журнале Cell 28 декабря 2017 года, и этот документ получил название «Allosteric Coupling связывания лекарственного средства и внутриклеточной сигнализации в рецепторе аденозина A2A». Доклад был написан доктором Курт Вюстрих, профессором структурной биологии Научно-исследовательского института Скриппса. Первым автором статьи является доктор Мэтью Эдди из Института Скриппса.

Image from Cell, doi: 10.1016 / j.cell.2017.12.004.
Изображение из ячейки, doi: 10.1016 / j.cell.2017.12.004.

ЯМР создает сильное магнитное поле, которое определяет положение зонда в образце. Используя ЯМР, можно определить структуру белков и изучить их кинетические свойства в растворе при физиологических температурах - как они существуют в организме человека.

Важно отметить, что ЯМР позволил этим исследователям визуализировать изменения во внутренней структуре A2aAR. Это выходит за рамки предыдущих исследований ЯМР-анализа, поскольку в этих предыдущих исследованиях основное внимание уделялось валовому наблюдению зондов, прикрепленных к гибким частям GPCR, в основном на поверхности или вблизи поверхности таких рецепторов. Методология, использованная в этом новом исследовании, позволила им отслеживать влияние связывания лекарственного средства на внеклеточный домен A2aAR на динамику структурного и внутриклеточного домена этого рецептора.

Подумайте еще раз о том, как мы разрабатываем лекарства


Две детали в структуре A2aAR позволяют этим исследователям создавать новые представления о том, как будущее развитие лекарств может манипулировать этим рецептором. Основной вывод заключается в том, что способность замещать определенную аминокислоту в этом рецепторном центре разрушает его способность посылать сигналы в клетки.

Эти исследователи также обнаружили активность «тумблера» в A2aAR. Предыдущие исследования показали, что один триптофан в A2aAR переворачивается вверх и вниз в зависимости от активности A2aAR. Используя ЯМР, они непосредственно наблюдали этот уникальный триптофан, потому что он изменил свою ориентацию в ответ на различные лекарства. Химики могут потенциально модифицировать препарат, чтобы манипулировать переключателем и управлять сигналом A2aAR.

Эти исследователи подчеркивают, что новое исследование может быть связано с большинством членов семьи GPCR. Фактически, структурные детали, полученные в этом исследовании, могут относиться к более чем 600 GPCR класса А в нашем организме.
Связанный блог
  • TEL:+ 86-0592-5854962
  • FAX:+ 86-0592-5854960
  • EMAIL: xie@china-sinoway.com
  • ADDRESS:Этаж 16, бизнес-центр Huicheng, № 839, Xiahe Rd., Siming Dist. Сямэнь, Фуцзянь, Китай
//